Premio Nobel de Medicina 2025 por el descubrimiento de las células T reguladoras

El sistema inmunitario humano es una obra maestra de la evolución: lo bastante potente como para repeler diariamente millones de patógenos potenciales y, a la vez, finamente regulado para preservar los tejidos propios. Cómo se logra ese equilibrio fue durante mucho tiempo un enigma. Tres investigadoras e investigadores han contribuido de forma decisiva a resolverlo: Mary E. Brunkow, Ph. D., bióloga molecular e inmunóloga, Fred Ramsdell, Ph. D., inmunólogo, y Shimon Sakaguchi, Ph. D., inmunólogo.

Reciben el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 por sus descubrimientos sobre la tolerancia inmunitaria periférica, es decir, la capacidad del sistema inmunitario para contenerse a sí mismo. Con sus hallazgos sobre las células T reguladoras han abierto un nuevo capítulo en inmunología y han puesto de manifiesto la estrecha interconexión entre la investigación genética, celular y clínica. En medicina, estos conocimientos son esenciales para comprender y tratar enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, y tienen además implicaciones en oncología y en medicina de trasplantes.

Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi se reparten un premio de 11 millones de coronas suecas (aprox. 1 millón de euros).

El problema de la autolesión

El sistema inmunitario detecta patógenos mediante células T dotadas de receptores altamente variables. Esa diversidad garantiza el reconocimiento de virus o bacterias emergentes, pero conlleva un riesgo: entre las millones de variantes de células T surgen inevitablemente clones que reconocen estructuras propias.

Durante décadas predominó la idea de que el timo elimina esas células T mal dirigidas mediante un proceso denominado tolerancia central. No obstante, pese a esa selección, siguen apareciendo células autorreactivas. ¿Por qué, entonces, el sistema inmunitario normalmente no ataca al propio organismo?

Una hipótesis olvidada recobra relevancia

En los años 80 la idea de las llamadas células T supresoras cayó en descrédito por hallazgos experimentales contradictorios. Pocos investigadores mantuvieron la hipótesis de que debía existir un freno en el sistema inmunitario. Uno de ellos fue Shimon Sakaguchi, Ph. D., cuando se desempeñaba en el Aichi Cancer Center Research Institute de Nagoya, Japón.

Mediante experimentos quirúrgicos en ratones (p. ej., la extirpación del timo en los primeros días de vida) observó que los animales desarrollaban graves enfermedades autoinmunes. Sakaguchi aisló posteriormente un subconjunto de células T CD4+ capaces de suprimir esas respuestas inmunitarias.

Tras más de una década de trabajo intenso, en 1995 identificó una población de células T hasta entonces desconocida que expresaba además la proteína de membrana CD25. Las denominó células T reguladoras (Tregs), los guardianes del sistema inmunitario.

El hallazgo de Sakaguchi suscitó escepticismo inicial, pero sentó las bases de un nuevo campo de investigación. La confirmación definitiva llegó desde estudios genéticos en Estados Unidos.

De ratones enfermos a la causa genética

Evidencias experimentales procedieron también de otra fuente: ya en los años 40 llamó la atención en un laboratorio estadounidense una línea de ratones con aspecto escamoso, órganos linfoides aumentados y vida corta. La llamada mutación scurfy se hereda ligada al cromosoma X y, décadas después, resultó clave para entender la biología de las células T reguladoras.

En los años 90, los biólogos Mary Brunkow y Fred Ramsdell, entonces en la empresa biotecnológica Celltech Chiroscience, investigaron la base genética de esa mutación. Tras años de trabajo minucioso, en 2001 identificaron el gen responsable: FOXP3.

FOXP3 codifica un factor de transcripción que regula la actividad de otros genes. Brunkow y Ramsdell demostraron que mutaciones en este gen en humanos causan el síndrome IPEX (inmunoderegulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X). Este raro y grave trastorno autoinmune congénito afecta casi exclusivamente a varones recién nacidos.

Quedó así claro que la ausencia de proteínas FOXP3 funcionales conduce a una actividad inmunitaria descontrolada. Los investigadores consideraron en ello la prueba genética de la existencia de las células T reguladoras descritas por Sakaguchi.

Un puente entre la genética y la inmunología

Solo dos años después del descubrimiento del gen FOXP3, Sakaguchi y otros grupos demostraron de forma concluyente la relación: FOXP3 es el factor clave para el desarrollo de las células T reguladoras. Sin este gen no se generan células T reguladoras y el sistema inmunitario pierde su autocontrol.

De este modo, la tolerancia inmunitaria periférica se consolidó como un segundo sistema protector esencial: mientras que el timo elimina células T peligrosas en la tolerancia central, las células T reguladoras controlan la respuesta inmunitaria en todo el organismo y previenen reacciones inapropiadas.

Relevancia clínica: de la autoinmunidad a la oncología

El descubrimiento de las células T reguladoras ha revolucionado la inmunología. Hoy se reconoce su influencia en casi todos los ámbitos en los que participa el sistema inmunitario:

Autoinmunidad: la carencia de células T reguladoras funcionales desempeña un papel central en enfermedades como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide. En ensayos clínicos iniciales se investiga si la administración de interleucina-2 (IL-2), que estimula las células T reguladoras, puede aliviar la sintomatología.

Medicina de trasplantes: la expansión ex vivo de células T reguladoras autólogas podría prevenir el rechazo de órganos trasplantados.

Oncología: los tumores se aprovechan de las células T reguladoras favoreciendo su acumulación en el microambiente tumoral. Las inmunoterapias buscan ahora vulnerar esa "muralla protectora" para volver a exponer a las células tumorales al ataque inmunitario.

Un premio a favor del equilibrio vital

El sistema inmunitario solo puede funcionar si ataque y autoprotección permanecen en equilibrio.

"Los descubrimientos de los galardonados impulsaron el campo de la tolerancia periférica, impulsando el desarrollo de tratamientos médicos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes. Esto también podría conducir a trasplantes más exitosos. Varios de estos tratamientos se encuentran actualmente en ensayos clínicos".